10月，《Theranostics》(《治疗诊断科技》)杂志的封面文章刊发了我院肾脏内科张宏教授、周绪杰副研究员团队的综述，该论文题为《Perspectives on how mucosal immune responses, infections and gut microbiome shape IgA nephropathy and future therapies》，详细介绍了黏膜免疫反应、感染和肠道微生物群与IgA肾病的关系，探讨了三者对IgA肾病的致病机制，进一步介绍了可能的治疗方向。

　　IgA肾病是我国以及世界范围内最常见的原发性肾小球肾炎，目前其被认为是一种由免疫介导的肾小球肾炎，特征性的病理表现为肾小球系膜区或毛细血管壁以IgA或IgA为主的免疫球蛋白复合物沉积，可伴有C3、IgG或者IgM的沉积。该病好发于20～40岁青壮年男性，约20～40%的患者在确诊后的20年内缓慢进展为终末期肾脏病，但其致病机制并不十分清楚。其诊断依赖于有创的肾组织穿刺活检;治疗手段相对有限，以非特异性的肾素-血管紧张素-醛固酮系统的抑制剂以及各类激素、免疫抑制剂为主，但疗效并不一致。因此，进一步发现及阐释新分子、新途径及其致病机制，将为IgA肾病的发病机制及治疗靶点提供重要的理论基础。

　　在该综述中，研究团队在目前较为公认的IgA肾病致病机制基础上，对肠道微生物组、黏膜感染，以及黏膜免疫的相关证据进行了整合，详细探讨了三者之间的互作机制，以及它们参与IgA肾病的潜在作用。其中，新兴的观点认为肠道微生物组的改变参与了IgA肾病的致病机制，黏膜感染影响原始B细胞的类型转化，诱导浆细胞产生大量糖基化异常的IgA1分子。这些糖基化异常的IgA1分子在机体内被认为是自身抗原，并被循环中IgG/IgA分子所识别，形成免疫复合物。随着血循环，免疫复合物最终沉积在肾小球系膜区。另外，补体旁路途经、凝集素途径的激活，会进一步造成肾脏的炎症反应及损伤。

异常黏膜免疫反应及IgA肾病发病机制

　　进一步，文章对肠道微生物组以及黏膜感染与IgA肾病的关系进行了阐述。黏膜感染参与IgA肾病的致病机制目前主要有三种假说。一个假说认为，特定的微生物直接或间接参与了IgA肾病的发生发展，影响IgA1分子的产生及其糖基化的过程。另一个假说认为，持续的黏膜感染同样参与疾病的致病机制，临床上以慢性扁桃体感染为主要例子;临床症状、组织学分析、遗传相关性研究、菌群研究以及扁桃体切除术，都提示慢性扁桃体感染的潜在影响作用。第三个假说认为肠道微生物的改变，包括微生物组成以及代谢产物的改变，一方面影响了B细胞的类型转换，另一方面影响IgA分子的产生，对IgA肾病发生有着重要影响。

黏膜感染假说与异常的黏膜免疫反应

　　最后，文章基于前述对IgA肾病致病机制的认识对治疗进展作了总结。除了常见的肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂、激素、免疫抑制剂外，针对肠道微生物组的干预包括抗生素、粪菌移植、益生元以及特定代谢物的应用等。针对下游致病机制的干预，包括羟氯喹、BAFF、APRIL抑制剂、IgA1蛋白酶、依库珠单抗、MASP-2抑制剂、脾脏酪氨酸激酶抑制剂福坦替尼等，它们对IgA肾病的疗效值得期待。

IgA肾病治疗策略现状及展望

　　《Theranostics》(2019 IF：8.579)属于生物医学1区杂志，周绪杰副研究员为文章的通讯作者，课题组吕继成教授、张宏教授为文章的高级作者，课题组何嘉炜博士为第一作者。

　　张宏教授团队在IgA肾病领域耕耘20余年，提出了IgA肾病是基于半乳糖缺陷IgA1在肾脏沉积并激活补体引起的免疫炎症性疾病，并成功地探索了一整套针对不同类型患者的序贯治疗新策略。明确了IgA1分子糖基化异常是IgA肾病发病的关键环节，并影响病理损伤程度和预后，是该病进展的重要危险因素;揭示了补体系统通过双向机制影响IgA1分子O-糖基化异常及其致病性，由此提出了该病是基于糖基化异常IgA1肾脏沉积后激活补体的“慢性免疫炎症性疾病”的发病学说，更新了传统的“自身免疫性肾病”学说，为序贯治疗策略奠定了理论基础。建立了IgA肾病临床病理预后评价系统，发现了半乳糖缺陷IgA1以及补体相关的新型生物标志物，明确了治疗的目标人群，针对不同临床病理表型及补体激活差异，逐步探索了RAAS阻断剂、活性维生素D/羟氯喹、激素及免疫抑制联合血浆置换治疗的序贯治疗策略，并在临床实践中取得了成功。

　　文章链接：

　　https://www.thno.org/v10p11462.htm

　　张宏，北京大学第一医院肾脏内科副主任，北京大学肾脏疾病研究所副所长，教授，主任医师，博士生导师。近5年第一作者或责任作者在JAMA、Nature Genetics、JASN、Kidney International、Annals of the Rheumatic Diseases、Arthritis & Rheumatology等发表SCI论文150余篇，指导的研究生2名获全国优博，1名获北京市优博，2名获北京大学优博。获国家自然科学基金杰出青年和教育部新世纪优秀人才基金。以第一获奖人获教育部科技进步奖(一等奖、二等奖各一项)、中华医学科技奖(二等奖)、华夏医学科技奖(二等奖)、北京市科学技术奖(三等奖)等科技奖项。目前担任中国医师协会循证医学分会肾脏病学会主任委员、中国医师协会肾脏病医师分会常委、北京医学会肾脏病学分会副主任委员，同时任国际肾脏病学会(ISN)继续教育顾问委员会(ISN CME Advisory Committee)委员、ISN姊妹肾脏中心(ISN GO SRC Committee)专家委员会委员、ISN临床试验促进会(ISN-ACT)委员、ISN临床研究委员会(ISN-CRP)委员、国际IgA肾病合作组(International IgA Nephropathy Network)专家委员会委员兼秘书长、亚太肾脏病学会官方杂志《Nephrology》责任编委(Subject Editor)。

　　周绪杰，北京大学第一医院肾脏内科副研究员，博士生导师。主要从事遗传性肾脏病的发病机制和临床研究。国家自然科学基金优秀青年基金、霍英东教育基金、北京市科技新星、北京市青年拔尖个人获得者。发表SCI论文40余篇，总引用次数1000余次，代表性论文发表在Nature Genetics、Annals of Rheumatic Diseases、Arthritis Rheumatol、Autophagy等，担任中国医药教育协会临床肾脏病学专业委员会委员、中国生理学会青年工作委员会委员、中华医学会肾脏病学分会青年委员、中国生理学会肾脏生理专业委员会青年委员、中国免疫学会临床免疫分会青年委员，Frontiers in Medicine(Nephrology)副主编等。

　　(肾脏内科 何嘉炜)