6月，北京大学泌尿外科研究所、我院泌尿外科龚侃教授课题组在肾癌研究中取得新突破,研究结果以原创性论著形式发表在国际知名期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》(IF:11.161)，题为“Downregulation of lncRNA ZNF582-AS1 due to DNA hypermethylation promotes clear cell renal cell carcinoma growth and metastasis by regulating the N(6) methyladenosine modification of MT-RNR1”(DNA高甲基化导致的长链非编码RNA ZNF582-AS1下调通过调节MT-RNR1的m6A修饰促进肾透明细胞癌生长和转移)。我院泌尿外科龚侃教授和巩艳青副研究员为论文通讯作者，博士研究生杨吴平为论文第一作者，研究得到了国家自然科学基金的资助。

　　肾透明细胞癌(Renal cell carcinoma，RCC)简称肾癌，是起源于肾小管上皮的泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，具有复发率高、易转移和对放化疗不敏感等特点，严重威胁着我国人民的生命健康和生活质量。目前，根治性手术是早期肾癌患者的主要治疗方式，而根治术后仍有约四分之一的患者发生局部复发或远处转移，患者预后普遍较差，特别是晚期及转移性肾癌患者，其确诊后的5年生存率仅为12%。近年来针对血管生成等靶点的靶向药物和免疫检查点抑制剂的应用，在改善晚期及转移性肾癌患者预后上取得了突破性进展，但由于短期耐药、有效率不高以及相关不良反应等问题，这些分子靶向药物治疗的效果尚不能令人满意。因此，深入探究肾癌进展转移过程中的生物学特征和关键分子调节机制，对于寻找潜在的诊疗新靶点、延缓肾癌进展转移及改善患者预后具有极为重要的意义。

　　长链非编码RNAs(lncRNAs)作为一类转录本长度大于200个核苷酸的非编码RNA，通过不同机制表现出多种调控作用，包括调控mRNA的加工和翻译、表观遗传转录调控、染色质的重塑和相互作用、基因组防御或RNA的更替等。诸多研究已证实其在多种肿瘤的发生、发展和耐药过程中发挥重要作用。N6-甲基腺苷(m6A)甲基化是最常见的RNA修饰之一，大多数研究表明，m6A修饰可以通过调节与肿瘤相关的生物学功能来影响肿瘤进展的复杂性。m6A修饰的非编码RNAs可调节非编码RNAs自身的切割、转运、稳定性和降解;而非编码RNAs在调节靶基因的m6A修饰中也同样发挥着重要作用。

　　在本项研究中，课题组发现一个新的lncRNA ZNF582-AS1，其在肾透明细胞癌中表达显著下调，且ZNF582-AS1低表达与患者的不良病理及较差的预后显著相关;体内外的功能学研究证实，过表达ZNF582-AS1可以显著抑制肾癌细胞的增殖和侵袭转移。为了明确ZNF582-AS1在肾癌中低表达的上游调节机制，课题组通过多种DNA甲基化分析发现，ZNF582-AS1启动子区的高甲基化致使其在肾癌中低表达。同时，课题组应用蛋白质组学测序分析发现，ZNF582-AS1过表达显著降低了rRNA腺嘌呤N(6)-甲基转移酶A8K0B9蛋白水平，提示ZNF582-AS1可能参与调节rRNA的m6A修饰水平。进一步通过rRNA m6A测序和功能实验证实ZNF582-AS1可通过降低A8K0B9蛋白的表达水平进而抑制线粒体DNA 12S rRNA(MT-RNR1)的m6A修饰水平，从而引起MT-RNR1表达下调，导致线粒体功能紊乱抑制了肾癌细胞的生长和侵袭转移。

　　总体而言，该研究从肾癌相关长链非编码RNA出发，发现新的lncRNA ZNF582-AS1可通过调节MT-RNR1的m6A修饰，引起线粒体功能改变从而抑制肾癌的生长和转移。研究揭示了肾癌进展转移的潜在新机制，为肾癌的靶向治疗提供了新的理论基础和潜在的治疗靶点。

　　【专家简介】

　　龚侃，主任医师、教授、博士生导师。现担任中国医促会泌尿外科分会副主任委员、中华医学会泌尿外科分会肿瘤学组委员、中华医学会泌尿外科分会医学转化学组委员、中国医师协会泌尿外科肿瘤委员会委员、中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专业委员会常务委员、北京医学会肿瘤专业委员会常务委员、北京医学会罕见病分会专业委员会常务委员，国际VHL联盟咨询委员，中国泌尿外科疾病诊断治疗指南《前列腺癌诊断和治疗指南》编委，《Frontiers in Oncology》副主编(Associate Editor)。

　　长期致力于泌尿肿瘤的转化医学研究。迄今主持国家重点研发计划项目、国家自然科学基金、北京市自然科学基金、首都医学发展科研基金、北京大学医学部-密歇根大学医学院转化医学与临床研究联合基金等多项课题，累计经费近1000万元。在《Cancer Discovery》、《Cancer Research》、《Genetics in Medicine》等国际著名肿瘤学及遗传学杂志发表SCI论文80余篇;国家发明专利1项;荣获中华医学科技奖三等奖、教育部科技进步奖二等奖、华夏科技进步奖二等奖等奖项;并入选教育部“新世纪优秀人才”、科技部“中青年科技创新领军人才”和第三批“国家高层次人才特殊支持计划(万人计划)”。

　　巩艳青，副研究员，博士生导师。长期致力于泌尿肿瘤的表观遗传调控机制的研究。迄今主持国家及省部级自然科学基金三项，参与省部级以上科研课题基金四项。在《Molecular Cancer》、《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》、《Epigenomics》等国际知名肿瘤学及表观遗传学杂志发表SCI论文19篇。

　　杨吴平，2019级科研型直博生。导师为龚侃教授和巩艳青副研究员，目前以第一作者累计发表原创性论著SCI文章5篇。

　　(泌尿外科)