7月，我院血液内科任汉云教授、李渊主任医师团队研究发现骨髓来源间充质干细胞(Mesenchymal stem cells，MSCs)可通过调节趋化因子CCR2-CCL2轴抑制T细胞活化，诱导具有免疫调节作用的CCR2⁺CD4⁺T细胞生成，进而达到预防小鼠异基因造血干细胞移植后特发性肺炎综合征(IPS)的效果。此项研究发现了骨髓间充质干细胞改善特发性肺炎综合征的新机制，为利用MSCs进行IPS预防和治疗提供了新的思路。

　　研究成果《Mesenchymal stem cells alleviate idiopathicpneumonia syndrome by modulating T cellfunction through CCR2-CCL2 axis》以论著形式发表于《Stem Cell Research & Therapy》杂志(Q1区，IF6.83)，任汉云教授和李渊主任医师为通讯作者，学术型硕士研究生曹敏为第一作者，刘绘绘助理研究员为共同第一作者。本研究得到国家自然科学基金面上项目及北京市自然科学基金面上项目等多项基金的资助。

　　异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)已被越来越多地用于治疗恶性及非恶性血液病。尽管在过去的几十年中，异基因造血干细胞移植的成功率稳步上升，但移植物抗宿主病(GVHD)和肺部并发症仍然是部分移植后患者生存的严重威胁。其中，特发性肺炎综合征(IPS)是同种异体HSCT后的一种常见并发症，临床表现为呼吸困难和低氧血症，对治疗反应差，且死亡率高。IPS在病理学上表现为间质-肺泡肺炎和间质纤维化，间质性肺炎和纤维化导致肺泡充血和肺顺应性降低，但没有可识别的感染。目前IPS的治疗方法与GVHD相似，并无针对性治疗方案，由于常规免疫抑制剂的治疗效果不理想，因此迫切需要寻找一种新的、安全的治疗方法。

　　在IPS的发病机制研究中，目前认为，预处理造成肺组织损伤——产生细胞因子和趋化因子——同种反应性供体T淋巴细胞募集到肺中，这一反应链在IPS的发生发展中起关键作用。许多实验和临床证据表明，细胞因子和趋化因子网络的失调可能是IPS发展的主要原因。因此，研究趋化因子及其受体在IPS发生发展过程中的作用十分关键。

　　MSCs是从各种人体组织(包括骨髓、脂肪组织、脐带血和骨骼肌)中分离出来的成体干细胞，可分化为多种细胞类型。MSCs可以对多种免疫细胞功能发挥影响，包括抑制T细胞增殖和细胞因子的产生，降低B细胞增殖和抗体分泌，抑制NK细胞的杀伤活性，增强Treg细胞活性等。由于具有独特的免疫调节作用，MSCs正在成为应对IPS的新兴治疗策略。此前，课题组已经发现在IPS小鼠模型中应用MSCs能够显著延长小鼠的生存期以及减轻肺组织炎症损伤。

　　为了进一步探索MSCs对于细胞因子和趋化因子的免疫调节作用，我院血液内科的研究人员利用体外培养扩增的MSC与活化的T细胞进行共培养，发现MSC细胞CCL2表达升高(图1)，而且MSC细胞能够抑制T细胞的增殖和活化，促进T细胞表面CCR2的表达，此作用可被CCL2拮抗剂抑制(图2)。

　　课题组通过对小鼠IPS模型输注MSCs，从趋化因子及T细胞表达趋化因子受体的角度研究MSCs对IPS的预防作用及其机制。研究发现，MSCs与预激活的T细胞相互作用导致CCR2-CCL2轴显著改变，并在体外抑制T细胞活化从而抑制其功能。而且，在小鼠IPS模型上还发现，静脉输注MSCs也可以改变CCR2-CCL2轴，可减少T细胞对肺组织的浸润，减轻肺损伤(图3)。进一步分析表明，MSCs在体内和体外均使T细胞向CCR2⁺CD4⁺T细胞极化。使用CCL2中和抗体和CCR2或CCL2拮抗剂可以消除MSCs的预防作用(图4)。

　　本项研究首次提供了CCR2-CCL2轴作为MSCs调节T细胞功能的新机制的证据，为利用MSCs、趋化因子CCL2或CCR2⁺CD4⁺T细胞治疗免疫相关疾病提供了理论基础。

图1体外与T细胞共同培养后，MSC细胞CCL2表达升高。

图2体外与T细胞共同培养后，MSC细胞能够抑制T细胞的增殖和活化，促进T细胞表面CCR2的表达，此作用可被CCL2拮抗剂抑制。

图3MSC细胞能够延长IPS模型小鼠生存及改善IPS临床症状，应用 CCR2/CCL2拮抗剂消弱了MSC细胞对IPS的防治作用。

图4MSC细胞增高IPS模型小鼠肺泡灌洗液中CCL2水平，促进肺内T细胞表达CCR2，同时抑制了T细胞的活化。

　　【专家简介】

　　通讯作者：

任汉云，主任医师，教授，博士生导师。

　　北京大学第一医院血液肿瘤中心主任，现为国家血液系统疾病临床医学研究中心、北京大学血液病学重点学科的主要学术带头人之一。中华医学会血液学分会第7-10届常委，中华骨髓库专家委员会副主任委员，中国老年协会肿瘤专业委员会副主任委员，中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员，中国淋巴瘤联盟常委，中国白血病联盟常委，中国实验血液学会委员，中国医师协会血液学专业委员会委员。2005年获中国医师协会中国医师奖。

　　通讯作者：

李渊，主任医师，副教授，博士生导师。

　　研究方向为造血干细胞移植、干细胞生物及治疗。作为项目负责人主持国家自然科学基金面上项目、北京市自然科学基金面上项目、归国人员启动基金、北京大学临床+X青年专项基金、医学部教育教学基金等10余项基金。以第一作者及通讯作者发表SCI及核心期刊论著20余篇，单篇影响因子超过6.5分的SCI论著5篇。担任北京大学医学部血液病学系副主任、中华医学会血液学分会造血干细胞应用学组委员、北京医学会内科学分会青年委员、中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会MDS/MPN组委员、中国女医师协会临床肿瘤专业委员会委员、国家自然科学基金生命科学部、医学科学部项目评审专家。

　　第一作者：

刘绘绘，医学博士，助理研究员。

　　研究方向为肿瘤免疫治疗、造血干细胞移植。作为项目负责人主持国家自然科学基金面上项目和青年项目、北京市自然科学基金面上项目等多项基金。作为第一作者或责任作者发表SCI论文8篇。

曹敏，学术型硕士研究生

　　(血液内科 刘绘绘)