10月，我院检验科李海霞研究员课题组联合泌尿外科虞巍教授和郝瀚副主任医师共同在《Frontiers in Oncology》杂志(IF：6.244)发表了题为《Combination of urine exosomal mRNAs and lncRNAs as novel diagnostic biomarkers for bladder cancer》的研究论文，揭示联合尿液外泌体mRNAs与lncRNAs检测可提高对膀胱癌的诊断能力。我院检验科黄海明是论文的第一作者，李海霞研究员、虞巍教授和郝瀚副主任医师为共同通讯作者。

　　膀胱癌(bladder cancer，BCa)是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，同时也是全球十大常的肿瘤之一。晚期BCa具有复发率高、进展快、预后较差的临床特征，因此有效的早期诊断方法十分重要。2021年，李海霞研究员课题组首先聚焦BCa异质性在《Cancer Communication杂志》(IF：10.392)发表了题为《Tumor heterogeneity and the potential role of liquid biopsy in bladder cancer》的综述，提示BCa作为一种异质性肿瘤，在分子水平上具有基因组不稳定性和高突变率的生物学特征，该异质性可体现在个体间、个体内以及原发灶和转移灶之间的差异，因此，单个肿瘤位点的组织活检可能会低估整个肿瘤的异质性，并最终对BCa诊断和预后提出了挑战。继而，课题组致力于寻求新的生物标志物检测方法，力求提高BCa的诊断性。

　　尿液外泌体包裹的RNAs具有高度的细胞来源代表性，可以避免肿瘤异质性对单一位点活检的影响;在样本处理的过程中，外泌体可以保护RNAs不被尿液中的RNA酶降解。因此，基于尿液外泌体的生物标志物检测是一种理想的诊断BCa的液体活检方式。然而，外泌体RNAs，特别是直接影响下游蛋白水平和功能的肿瘤特异性mRNAs，作为BCa诊断的生物标志物在外泌体中的研究仍然有限。

　　课题组研究证实了BCa不同肿瘤区域组织中mRNAs和lncRNAs的表达水平存在异质性，并发现新的尿液外泌体肿瘤标志物如KLHDC7B、CASP14、PRSS1、MIR205HG和GAS5与BCa分期、分级及血尿程度临床特征相关，首次探究了通过联合尿液外泌体mRNAs和lncRNAs对早期BCa的诊断效能，这些结果为BCa的临床诊断提供了重要信息。

　　首先，研究人员通过对肌肉浸润性BCa患者膀胱肿瘤的表面区域和深部肌肉浸润区域的组织标本进行转录组学分析，其中531个mRNAs和293个lncRNAs在不同区域组织间差异表达。进一步生物信息学分析发现，差异表达的mRNAs和lncRNAs均显示与外泌体和BCa涉及的信号通路(如PI3K-Akt、MAPK、Ras和mTOR信号通路)密切相关。同时筛选到3个mRNAs(KLHDC7B、CASP14和PRSS1)和2个lncRNAs(GAS5和MIR205HG)作为潜在的分子标记物。

　　为探究已筛选的标志物是否可用于作为诊断BCa的非侵入性标志物，课题组进一步对90例BCa患者和90例正常对照尿液标本提取外泌体RNA进行了上述5个分子标志物的定量检测，并在TCGA数据库中进行了初步的验证。最后，基于这些分子标志物成功构建了BCa诊断模型。在验证组人群中，5个尿液外泌体RNAs单独用于BCa诊断的ROC曲线下的面积(area under the curve，AUC)值介于0.729～0.843之间。联合5个候选RNAs构建一个同时含有mRNAs和lncRNAs的分子模型具有最佳的诊断效能，其诊断BCa患者的AUC值为0.924，该模型诊断敏感性达88.5%，特异性达83.3%。此外，该分子模型对早期BCa(Ta-T1期)仍具有较高的诊断价值(AUC=0.910)。这一研究结果对于优化BCa早期诊断具有重要的意义。

单个尿液外泌体RNA(A)和联合诊断模型(B)区分BCa患者和HCs的ROC曲线

　　论文原文链接：https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2021.667212/full

　　专家简介

　　李海霞，研究员，研究生导师，博士后工作站导师;现任北京大学第一医院检验科主任，北京大学第一医院住院医师规范化培训检验专业项目委员会项目主席。社会任职：北京医学会检验分会常务委员，中国医院协会临床检验管理专业委员会委员，中国中西医结合学会检验分会青年副主委，北京中西医结合学会检验分会副主委，中国医促会基层检验技术标准化分会常务委员，《中华检验医学杂志》编委，《检验医学与临床》杂志副主编，Clinical Chemistry杂志中文版编委， Frontiers in Oncology、Clinical Chemica Acta等多个国外期刊审稿专家。主持和承担国家自然科学基金、国家科技支撑课题、国家重点研发课题等多项课题;以第一作者或通讯作者在国内外期刊杂志发表论著60余篇;获得发明和实用新型专利4项，副主编参编书籍5部。

　　虞巍，北京大学第一医院泌尿外科主任医师、教授、博士研究生导师。中国临床肿瘤学会(CSCO)尿路上皮癌委员会常委，中国中西医结合学会泌尿外科专业委员会肿瘤学组委员，中国抗癌协会(CACA)家族性遗传肿瘤协作组泌尿生殖肿瘤组委员，中国医疗保健国际交流促进会肾脏移植分会青年委员会委员，中华医学会泌尿外科分会(CUA)尿控中青年医师联盟成员。擅长泌尿系统肿瘤的微创及综合治疗，主持2项国家及部委级课题;申请并获批杨森及阿斯利康的全球开放课题;在国内外期刊杂志发表论著百余篇。

　　郝瀚，北京大学第一医院泌尿外科副主任医师。主要专业方向为泌尿系统肿瘤和微创泌尿外科手术。2015年获得德国Ungethuem奖学金全额资助在德国Paracelsus-Krankenhaus Ruit医院进修。进修结束回国后于2015年8月-2016年8月参加援藏工作，对口支援西藏自治区人民医院泌尿外科。援藏期间先后担任自治区人民医院泌尿外科副主任，泌尿外科科主任，重点帮扶方向为微创泌尿外科技术。培养青年骨干医师两名，现该医院已经可以独立开展多种泌尿外科微创手术。

　　(检验科 黄海明)