2月3日，北京大学第一医院肾脏内科杨莉教授课题组和北京大学生物医学前沿创新中心白凡教授课题组合作，在Advanced Science期刊（IF=16.8）在线发表了标题为《Single Cell RNA Sequencing Identifies a Unique Inflammatory Macrophage Subset as a Druggable Target For Alleviating Acute Kidney Injury》的研究成果，为急性肾损伤的靶向治疗提供了新方向。

　　该研究应用单细胞转录组测序技术深度解析了急性肾损伤中外周血、肾脏，以及脾脏单核巨噬细胞动态变化图谱，揭示了急性肾损伤急性期始动和放大炎症损伤的巨噬细胞新亚群，应用小分子药物靶向该亚群，可有效降低急性肾损伤小鼠死亡率、减轻肾损伤程度以及远期肾脏纤维化。北京大学第一医院肾脏内科、北京大学肾脏疾病研究所杨莉教授、陈颖助理研究员，北京大学生物医学前沿创新中心白凡教授为共同通讯作者。北京大学第一医院肾脏内科、北京大学肾脏疾病研究所姚伟健博士、李泽华博士和陈颖助理研究员为论文第一作者。

　　急性肾损伤（Acute Kidney Injury，AKI）是临床常见的急危重症，住院患者中发生率约为10%，病死率约为25%，迄今为止尚无有效的治疗药物，医疗消耗巨大。目前已知，巨噬细胞在急性肾损伤的疾病进展过程中发挥重要作用，然而，由于巨噬细胞在损伤的器官组织局部呈现复杂的功能和表型异质性，因此发现急性肾损伤中导致组织炎性损伤的关键巨噬细胞亚型是实现精准靶向治疗的前提。

工作模型示意图

　　研究者应用单侧肾脏缺血再灌注急性肾损伤（AKI）小鼠模型，对其外周血、脾脏和肾脏中单核巨噬细胞进行单细胞转录组测序，绘制急性损伤期肾脏单核巨噬细胞亚群图谱并进行细胞溯源和功能分析，发现在AKI急性损伤期肾脏组织中的巨噬细胞除4群固有巨噬细胞（KRM）外，74.69%来源于外周血单核巨噬细胞。其中，4群肾脏固有巨噬细胞在损伤后执行炎症招募、吞噬、促修复和促血管生成作用，而血源性巨噬细胞呈现更强的促炎症效应。

　　研究者进一步对血源性巨噬细胞各亚群进行功能分析，发现S100a8/a9hi巨噬细胞亚群具有最强的促炎症反应和促炎性损伤效应。通过谱系示踪、液态芯片等技术，鉴定了此类巨噬细胞是最早响应肾损伤信号的白细胞类型，在接收到损伤肾脏释放的IL-6、Cxcl1等分子信号作用和招募下，快速从骨髓释放入血并迁移至损伤肾脏，通过S100a8/a9-Tlr4-Nfb等信号通路促进AKI后局部炎症反应的放大。应用特异性S100a8/a9抑制剂小分子药物可以有效降低AKI小鼠死亡率，保护肾功能，减轻肾脏炎症反应以及远期纤维化。

　　进一步的，研究者在人类AKI肾活检组织中发现了S100A8/A9阳性巨噬细胞的浸润，且与肾组织损伤程度、肾小管细胞凋亡以及肾功能损伤程度相关。S100A8/A9阳性巨噬细胞显著浸润肾小管壁、并进入肾小管腔，提示其具有侵袭性，在人类AKI中亦发挥炎性损伤作用，有望成为可以临床转化的AKI新治疗靶标。

　　（肾脏内科）