慢性乙型肝炎目前仍然是威胁我国及全球的重大公共卫生问题。据估计，目前我国一般人群HBsAg流行率为5%-6%，慢性HBV感染者约7000万例。近日，我院感染疾病科王贵强教授团队在慢性乙型肝炎的临床诊断中连续取得新进展，分别在《Journal of Medical Virology》和《Journal of Clinical and Translational Hepatology》（IF=5.065）发表两篇研究成果。

无创诊断：评估慢性HBV感染者肝脏炎症

　　4月，王贵强教授团队在《Journal of Medical Virology》（IF=20.693）发表了《Dose-response relationship between qAnti-HBc and liver inflammation in chronic hepatitis B with normal or mildly elevated alanine transaminase based on liver biopsy》研究论文，讨论了在ALT正常或轻度升高人群中、血清中乙型肝炎核心抗体定量检测（qAnti-HBc）与肝组织学炎症之间的量效关系，为精准评估慢性HBV感染但ALT正常人群肝内炎症程度提供了可靠的无创诊断手段。

　　临床上，ALT被广泛用作评价肝脏炎症的指标。既往对于ALT正常的慢性HBV感染者也通常被认为肝脏的病变无或者轻微。然而近些年来越来越多的研究表明，ALT正常的慢性HBV感染者有显著肝脏病变的比例并不低，约为35%。我国最新版《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》（通讯作者为王贵强教授）指出：对于血清HBV DNA阳性、ALT正常，肝穿组织学提示明显炎症和/或纤维化（G≥2和/或S≥2）也建议抗病毒治疗。由于肝穿的有创性和局限性，临床上一直在寻找精准评估肝内炎症程度的无创指标。

　　基于此，王贵强教授课题组在科技部十二五和十三五传染病重大专项（2013ZX10002005和2017ZX10203202）的支持下，纳入了来自全国34家医院的受试者，包括1376名有肝穿的初治慢性HBV感染者，其中934名ALT正常或轻度升高，423名接受二次肝活检。运用广义线性模型（图1）和广义相加模型（图2）评估qAnti-HBc和肝组织学炎症的关系。结果表明，在未治疗的患者中qAnti-HBc和肝组织学炎症评分显著正相关，qAnti-HBc每增加1 lg，炎症评分增加0.48分；qAnti-HBc每增加1个标准差，发生显著炎症的风险增加56%。两者间曲线拟合显示出明显的“阈值效应”，拐点为4.5 lg IU/mL（图3）。但在经治人群中两者无明显关系。

图1 广义线性模型分析qAnti-HBc与肝脏炎症的关系

图2 广义相加模型和曲线拟合分析qAnti-HBc与肝脏炎症的关系

图3 两段线性回归模型寻找qAnti-HBc与肝脏炎症拐点

　　本研究对血清中qAnti-HBc和肝组织学炎症程度的相关性之间做了全面、深入的研究，为临床初治的ALT正常人群启动抗病毒治疗提供了重要评估指标，即：当qAnti-HBc>4.5 lg IU/mL时提示肝组织中有明显炎症，建议抗病毒治疗。

流病证据：评估慢性HBV感染者肝脏损伤

　　2021年10月，王贵强教授课题组在《Journal of Clinical and Translational Hepatology》（IF=5.065）发表了《Significant Histologic Changes Are Not Rare in Treatment-naive Hepatitis B Patients with Normal Alanine Aminotransferase Level: A Meta-analysis》研究成果。讨论了在ALT正常的慢性HBV感染者中显著组织学病变（显著炎症或纤维化）的比例，为评估ALT正常的慢性HBV感染者肝脏损伤程度提供了重要的流行病学证据。

　　近年来，临床上常有ALT正常的慢性HBV感染者有显著肝损伤的报道，但比例有较大的异质性，显著炎症比例从4%（6/140）到 63%（60/95）不等，显著纤维化比例9%（10/113）到56%（63/113）。但多为单中心、小样本研究，难以形成有力的流行病学证据。

　　针对此问题，课题组进行了一项Meta分析，共纳入19项研究，包括2771名患者。研究结果表明（图4），经肝活检证实的显著炎症和纤维化的发生率高达35%（95%CI 27%-43%）和30%（95%CI 25%-36%），肝硬化比例为3%（95%CI 1%-5%）。亚组分析提示，年龄40岁以上与显著性纤维化（44%比26%，P=0.012）和肝硬化（4.8%比1.8%，P<0.001）明显相关。

图4 ALT正常的慢性HBV感染者显著肝损伤的比例

　　本研究对ALT正常的慢性HBV感染者肝脏病变程度进行了分析，结果表明：至少1/3的ALT正常、慢性HBV感染者，肝内存在显著炎症/纤维化，必须积极启动抗乙肝病毒治疗，从而降低乙肝相关肝硬化、肝癌的发生率。

　　论文链接：

　　1 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35419853/

　　2 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34722176/

　　第一作者简介：

　　张驰，北京大学第一医院感染疾病科在读博士，导师为王贵强教授和赵鸿教授，主要研究方向为慢性乙型肝炎的免疫发病机制和抗病毒治疗。

　　通讯作者简介：

　　赵鸿，教授、主任医师；北京大学第一医院感染疾病科病毒研究室主任；现任中华医学会感染病学分会常委等。

　　主要从事病毒性肝炎、各种疑难肝脏疾病、发热待查的临床和研究工作。先后主持国家自然基金课题2项，作为总协调人和子课题负责人参与科技部“十三五”、“十二五”传染病重大专项和国家重大创新药物研究课题3项，科技部新冠肺炎应急专项3项，发表论文百余篇、参与撰写多篇国内指南、作为共同一作撰写国际指南1篇。

　　王贵强，教授、主任医师；北京大学第一医院感染疾病科主任。第六届中央保健专家组成员。国家感染病临床重点专科负责人，北京市内科（传染病）重点学科带头人。中华医学会感染病学分会第11届主任委员，中国医师协会感染科医师分会副会长，国家免疫规划专家咨询委员会委员，中国医院协会抗菌药物合理应用工作委员会主任委员，国家卫生健康委合理用药专家委员会抗菌药物专家组成员等。

　　主要从事传染病和各种肝病的诊疗和研究工作，包括病毒性肝炎，肝硬化，自身免疫性肝病等。长期致力于慢性乙型肝炎的抗病毒治疗、免疫发病机理和免疫治疗等研究，主持多部指南和共识编写，牵头和参加国家“十三五”、“十二五”、“十一五”传染病重大专项课题5项。在国内外核心期刊发表论文300余篇，其中SCI论文100余篇。

　　（感染疾病科 张驰、赵鸿）