IgA肾病（IgAN）是全球最常见的肾小球疾病。我国是IgAN的高发国家，人口基数大，患者人数众多，且多发于青壮年。约30%的患者于确诊的10-20年后出现终末肾衰竭，这对患者及其家庭乃至社会来说都是一种沉重的负担。IgAN仍是一种发病机制尚未完全明晰的病理综合征，因此临床尚缺乏特异性的治疗方案。致病性IgA合成异常增多是IgAN发病机制的起始和核心环节。近年来，靶向IgA的治疗策略取得快速进展，其作用于致病性IgA产生或清除，显示出较好的临床疗效。

　　7月4日，北京大学肾脏疾病研究所、北京大学第一医院肾脏内科周绪杰、张宏团队在《Kidney International》（IF 19.6）在线发表了题为《MTMR3 risk alleles enhance Toll Like Receptor 9-induced IgA immunity in IgA nephropathy》的研究论著。这项研究首先利用遗传学精细定位方法，鉴定出该区域参与IgA肾病发病的易感基因MTMR3存在2个独立关键遗传变异；进一步通过表达数量性状位点分析（eQTL）和共定位分析、疾病差异基因转录组学分析、基因型-表型关联分析等，发现MTMR3危险型基因型与MTMR3的表达水平上调有关，同时与IgAN患者血浆中IgA、IgA1及Gd-IgA1水平升高呈正相关，提示MTMR3遗传变异可能通过上调MTMR3表达水平，上调致病性IgA的水平，从而参与到IgA肾病发病。为证实该假说，在体外细胞实验中，在DAKIKI细胞（IgA肾病模式细胞系，产IgA单克隆人永生化B细胞系）中过表达MTMR3后，细胞上清中的IgA水平显著上调，敲低则下降；而在利用CRISPR/Cas9技术构建的Mtmr3基因敲除小鼠中，Mtmr3全身敲除后小鼠存活正常，但IgA水平明显降低，肾脏IgA沉积显著减少。上述工作强调MTMR3表达/功能上调与IgA肾病IgA/Gd-IgA1水平升高有关，敲除/抑制MTMR3可能有效且安全。

　　该研究从人群遗传学线索出发，正向和反向遗传学相结合开展机制研究，不仅揭示了MTMR3在人类疾病及免疫调控中的作用，而且进一步阐明了IgAN中致病性IgA1产生的分子机制，有望发现对IgAN有效的新型治疗靶点或药物。

　　周绪杰副教授和张宏教授是本文的通讯作者，王艳娜博士是论文的第一作者。《Kidney International》的影响因子在肾脏病领域排名第一。

　　论文链接：https://doi.org/10.1016/j.kint.2023.06.018

专家简介

　　周绪杰，副教授、副主任医师、博士生导师。研究方向为肾脏病遗传学机制及临床研究。获国家优秀青年基金、牛顿高级学者基金、霍英东教育基金、北京市科技新星、北京市优秀人才青年拔尖个人等人才项目支持。主持国家级、省部级、国际合作课题18项；第一/通讯作者发表SCI论文60余篇，代表性论文发表在Nat Genet、Ann Rheum Dis、Arthritis Rheumatol、Autophagy、JASN、Kidney Int等。学术任职包括中华医学会肾脏病学分会青年委员、中国生理学会肾脏生理专业委员会委员、中国医药教育协会临床肾脏病学专业委员会委员、中国免疫学会自身免疫分会委员、中国生物物理学会肠道菌群分会委员等。曾获得教育部科学技术进步奖一等奖、自然科学奖二等奖各1项。

　　周绪杰团队建立了中国人群最常见肾脏病的遗传图谱，包括IgA肾病、狼疮性肾炎、急性肾小管间质肾病，为从基因组变异角度解析常见肾脏病致病机制提供线索；在肾脏病领域创新性开展共性遗传学研究，创新性提出并证明自噬参与肾炎发病易感性，明确足细胞自噬肾脏保护作用和上调自噬作为肾脏病干预靶点；拓展疑难罕见肾脏病分子诊断、优化检测和分析方法，提高早期快速识别能力，规范化管理并探索新治疗策略。

　　张宏，教授、主任医师、博士生导师。北京大学第一医院肾脏内科主任，北京大学肾脏疾病研究所副所长，近5年以第一作者或责任作者在JAMA、Nature Genetics、JASN、KI、ARD、AR等发表SCI论文150余篇。获国家自然科学基金杰出青年和教育部新世纪优秀人才基金。以第一获奖人获教育部科技进步奖（一等奖、二等奖各一项）、中华医学科技奖（二等奖）、华夏医学科技奖（二等奖）、北京市科学技术奖（三等奖）等科技奖项。担任国际肾脏病学会（ISN）继续教育顾问委员会委员、ISN姊妹肾脏中心专家委员会委员、ISN临床试验促进会委员、ISN临床研究委员会委员、国际IgA肾病合作组专家委员会委员兼秘书长。

　　张宏教授团队在IgA肾病领域耕耘20余年，提出了IgA肾病是基于半乳糖缺陷IgA1肾脏沉积并激活补体引起的免疫炎症性疾病，并基于此成功地探索了一整套针对不同类型患者的序贯治疗新策略。明确了IgA1分子糖基化异常是IgA肾病发病的关键环节，并影响病理损伤程度和预后，是该病进展的重要危险因素；揭示了补体系统通过双向机制影响IgA1分子O-糖基化异常及其致病性，由此提出了该病是基于糖基化异常IgA1肾脏沉积后激活补体的“慢性免疫炎症性疾病”的发病学说，更新了传统的“自身免疫性肾病”学说，为序贯治疗策略奠定了理论基础；建立了IgA肾病临床病理预后评价系统，发现了半乳糖缺陷IgA1以及补体相关新的生物标志物，明确了治疗的目标人群，针对不同临床病理表型及补体激活差异，逐步探索了RAAS阻断剂、活性维生素D、羟氯喹、激素及免疫抑制联合血浆置换治疗的序贯治疗策略，并在临床实践中取得了成功。

　　（肾脏内科）