诊断疾病有时候就像探案

抽丝剥茧、以小见大

不放过任何一个细节

无论错过哪一个环节

都可能导致错漏

一时的疏忽带给患者的

可能是长达数十年的苦痛……

秋风送来了窗外的桂香，一大早，我照例坐在电脑前检查着管床病人的医嘱：2床的患者今天上午出院，该给新患者打电话通知住院了。

“新患者……是他啊！”看到接下来要入院的患者姓名，我眉头一紧。

“师兄，怎么了？遇到什么难题啦？”师弟在一旁闪现，一脸八卦地问道。

“嗐！”我瞥了师弟一眼，“是2床下午要来的患者，病情有点复杂，我还没想出个所以然来，正发愁呢。”

初见

时间回到三周前的肾脏内科门诊。

门外人群还是熙熙攘攘的，我看了眼钟，时间已近中午，本该凉爽的秋天现在却有些闷热，我抹了把脑门的汗，叫了下一个患者的号。

进门的是一个30岁左右的青年，皮肤较黑，体型偏瘦，皱着眉头，表情略有些痛苦。

“有哪里不舒服的呀？”我一边问着病史，一边看着这名患者从包里掏出

“李医生，我这两年老是发烧、头痛，两只手的关节也痛，”患者道，“我老家医院的医生说我是偏头痛和关节炎，给我吃了两年的消炎止痛药，我感觉也没什么用。两个月前，我上厕所发现有泡沫尿，想着来大医院看一看，就来北京了。”

我翻看着患者的病历。病历保存得很完整：无明显诱因间断头痛、发热伴关节疼痛2年余，发现蛋白尿2月余。患者诉关节疼痛集中在双侧掌指关节、近端指间关节、远端指间关节；指标显示类风湿因子持续偏高；肌酐2年间从113μmol/L升到了222μmol/L；24小时尿蛋白定量2.76g/24h。

“慢性起病、远端关节对称性疼痛、肾脏慢性损伤，非常像类风湿关节炎（RA）引起的肾损害啊。”

我暗自想着，又重新观察起了患者的双手，随口问道，“您早上起床的时候有没有感觉双手手指发紧、僵硬？”

“僵硬？我好像没有出现过这种情况。”患者挠了挠头。

——没有晨僵，双手关节也未见肿胀、变形。

这一下子我就有点发愁了，本以为是RA引起的肾功能损伤，但患者又不符合RA的典型临床表现，一时之间，如何给患者的蛋白尿和肾功能不全定因成了个问题，但毫无疑问的是，患者现在的蛋白尿和肾功能不全的问题，急需入院做进一步检查和治疗。

我劝说患者做好入院的准备，按下一肚子疑问，叫了下一个患者的号。

思考

“2床新病人来了！”护士老师的电话把我的思绪带回了病房。

“这患者除了肾功能不全，还有不少毛病，”我对师弟继续介绍患者病情，也当是给自己梳理思路了，“他之前还做过心电图，T波高尖、左心室高电压；头颅核磁还显示脑内多发腔隙性梗死灶，胼胝体疑似新发脑梗。”

“嚯，左室肥厚、疑似脑梗，还有个慢性肾病，这人不简单啊！”师弟很夸张地张大了嘴，“不过这些全身症状的表现也能用RA解释吧，师兄你是还有什么顾虑吗？”

师弟说的没错，RA常常会表现为全身性的疾病表现。而且根据2010年的ACR/EULAR的RA分类诊断标准，对于没有影像学改变的患者，可以通过关节受累、血清学抗体、急性期反应物、滑膜炎持续时间来诊断RA，这名患者总体得分7分，其实已经符合诊断RA的标准了[1]。

ACR/EULAR2010类风湿性关节炎分类标准

但我的心里还是有点打鼓：患者的疾病已经持续了2年余，按理说病程并不短，直到现在都没有出现任何的关节肿胀、变形，也不见晨僵和活动后加重的典型表现，这真的足以诊断RA吗？

临床医学，不能被教条束缚！

“有没有可能是别的问题引起的肾脏损伤呢？”我自言自语道。

我突然想到，患者因为间断头痛和关节痛，2年间口服了大量的布洛芬和对乙酰氨基酚，这么大剂量的镇痛类药物服用史，确实很有可能会引起镇痛剂肾损伤！

“镇痛剂肾损伤？”师弟似乎和我想到一块去了，“但这样没法解释患者起初的头痛和关节痛啊？”师弟又泼了一盆冷水。

是啊，“一元论”应该是临床诊断时要坚持的基本思路，除非完全不能解释的病情，才会考虑合并症的情况。

结果最终，我和师弟两人头脑风暴了半天，也还是没能想出一个满意的答案。

“不管是RA还是镇痛剂引起的肾损伤，这个患者都该做一个肾穿活检来明确。”我俩对视一眼，默契地找患者谈话去了。

转机

患者这次住院，来陪床的是患者的母亲，一位朴素的中年妇女。我俩到床旁的时候，她正在擦拭床头的柜子。

为了保险起见，我再次和患者确认了一下病史，“您最早是2年前出现的双手关节疼痛是吧？除此之外，没有出现过别的疼痛吗？”

患者点点头，此时患者母亲突然说了一句话，对我俩来说无异于平地惊雷——

“对对，手痛是这两年越来越重的，他小时候只跟我说过他脚痛。”

我和师弟对视一眼，看到了彼此眼里的震惊：足部疼痛？之前可没听患者说过啊？有问题！

我赶忙继续追问患者儿时的情况，患者母亲表示：患者小时候就对家长说过自己脚痛，但大人们看他干活也没怎么出汗，当时都觉得是小孩子偷懒，不想干农活，所以找个理由来逃避干活。

少汗！耳朵敏锐地抓到了这位母亲自己都忽略了的一个重点，我和师弟又对视了一眼。

“您和您的家里人以前有出现过手脚疼痛的状况吗？”这时师弟问出了一个我也在思考的问题。

“这么一说我好像想起来，我和他姐姐以前也有过手痛，但只有在发烧之后有过那么一、两次。”患者母亲一拍脑门，“之前医院的医生有问过我们得没得过肾病，但我寻思我也没带他姐姐去看过医生，以为就是发烧导致的人不舒服，哪会想到这一茬啊！”

疑似的家族史、男性表现较女性重、少汗、幼年起病的肢端疼痛、全身多器官受累……就像在一团乱麻中找到了松解绳结的那个线头，患者近三十年的病程好像一下子整齐地列在了我的面前：

难道说，是罕见的法布雷病？

如果是这样的话，那么有两项检查就不得不做了。我简单给患者交代了一下他目前的病情，赶忙回到办公室为患者请了眼科和耳科的会诊：怀疑法布雷病！

师弟在一旁看着我开的会诊单，“法布雷病？这不是前段时间多科室学习的时候正好讲过的那个罕见病吗？对噢，这个患者的状况确实很符合法布雷病的表现！”

眼科和耳科的会诊结果很快就出来了：患者角膜涡状浑浊、眼底血管扭曲；左耳高频神经性听力下降。这些都进一步证实了我的猜想，但要确诊法布雷病，还是需要做进一步的肾活检和酶活性+底物+基因的检测。

于是我再次去病房和患者及家属沟通进行进一步的检测筛查。

“法布雷病？那是什么病啊，从来没有听说过啊！”患者表达了极大的不解。

法布雷病是一类溶酶体贮积病，是由于GLA基因突变导致体内α半乳糖苷酶A（α-GalA）活性降低或缺乏，造成其代谢底物三己糖酰基鞘脂醇（GL-3）在心脏、肾脏等多脏器贮积，引起多脏器病变甚至引发危及生命的并发症[2]。

法布雷病发病机制

该病为X染色体连锁的遗传性疾病，由于女性通常为杂合子，带病基因被“稀释”，发病时间相对较晚且临床表现较轻；而男性患者均为半合子，发病较早且大多出现经典的临床表现，这也就解释了为什么患者是该家系中第一个被发现的。

“法布雷病的病程是循序渐进的，它带来的损伤会像关节疼痛一样，持续地、越来越重地影响全身脏器，”我耐心地向患者解释道，“目前我们认为您患法布雷病的可能非常大，所以建议您做进一步的检查以明确，如果能够确诊，越早开始治疗，您的预后会越好[3]。”

患者此时看起来有些犹豫，我看了看他们母子二人朴素的穿着，又想起来他们都是普通的农民，继而向他们介绍，“如果您担心经济方面的问题，我们现在也有针对法布雷病患者的关爱项目，您可以了解一下。”

确诊

最后，在充分的介绍和解释下，患者同意了做肾活检和酶活性+底物+基因的检测。

检测的结果在不久之后就出来了，患者肾活检病理电镜下显示胞浆内大量髓磷脂样小体；基因检测显示患者GLA基因上检测出1个与法布雷病相关的临床意义未明的变异；酶活性+底物结果也显示α-GalA只有0.4μmo/L/h，远低于正常值，生物标志物GL-3显著升高，证实了患者为经典型法布雷病患者！

患者肾活检病理（电镜）

“真是不幸中的万幸！”师弟和我一块坐在电脑前看着患者的检查报告，不由得感叹，我默默地点点头。

是啊，法布雷病是一个误诊、漏诊、延诊率相当高的疾病。

法布雷病的蛋白尿一般在患者的20～30岁就会出现，但是由于其病情复杂、症状缺乏特异性，临床上从出现症状到确诊往往会花费患者数十年的时间，在这漫长的的求医时间内，患者的各器官就像被看不见的蛀虫缓慢地蚀空，直到出现不可逆的改变甚至死亡。

幸运的是，法布雷病并非是不可治的，酶替代治疗（ERT）是目前国内外指南、共识公认的治疗法布雷病的有效疗法[4]。ERT通过外源性补充基因重组的α-GalA，替代患者体内酶活性降低或完全缺乏的α-GalA。多项临床实践证明，ERT对法布雷病患者治疗效果显著，能够改善患者心脏结构和功能，维持肾脏功能。

这个患者确实幸运，法布雷病的研究指出，越早开始治疗，患者获益越大，患者此次确诊尚在疾病的相对早期，在器官发生恶化进展之前就能展开治疗。

在规律阿加糖酶α10.5mgq2w治疗半年后，患者再次来到门诊复诊，α-GalA酶活性升高到0.6μmo/L/h，表示肢端疼痛及头痛症状缓解，尿蛋白好转，尿微量白蛋白肌酐比（ACR）由1123mg/g降至682mg/g，血肌酐由222μmol/L降至198μmol/L，表现了较好的治疗效果。

看着患者的复查报告，我不由得想，诊断疾病有时候就像探案，抽丝剥茧、以小见大，不放过任何一个细节，无论错过哪一个环节，都可能导致错漏，一时的疏忽带给患者的可能是长达数十年的苦痛……

这一次的诊断，是幸运的，但我也在想，如果既往接诊的医师对法布雷病这类罕见病的了解更多一些，如果患者幼时出现症状时父母能够更加关注一些，这名患者是否能够少承受一些苦痛？可惜，没有如果。

我慢慢地整理起了患者的病历资料，准备在下一次的科室学习作分享，也默默地希望未来能有更多的法布雷病患者获得更早期的诊断治疗。

参考文献

[1] Jonathan Kay, Katherine S. Upchurch, ACR/EULAR 2010 rheumatoid arthritis classification criteria, Rheumatology, Volume 51, Issue suppl_6, December 2012, Pages vi5–vi9.

[2] Zarate, Yuri A., & Hopkin, Robert J.. (2008). Fabry's disease. Lancet (London, England), 372(9647).

[3] Beck M, Ramaswami U, Hernberg-St?hl E, et al. Twenty years of the Fabry Outcome Survey (FOS): insights, achievements, and lessons learned from a global patient registry.Orphanet J Rare Dis. 2022;17(1):238. Published 2022 Jun 20.

[4] 中国法布雷病专家协作组.中国法布雷病诊疗专家共识（2021年版）[J].中华内科杂志,2021,60(4):321-330.

（肾脏内科  李阳）