近日，北大医院临床药理研究所崔一民教授、张宇航副研究员在Nature Communications杂志发表了题为“Intestinal permeability of N-acetylcysteine is driven by gut microbiota-dependent cysteine palmitoylation”的论著文章，该研究首次揭示了肠道菌源性鞘脂代谢在调节N-乙酰半胱氨酸（N-Acetylcysteine, NAC）肠道渗透性评价中的关键作用，对BCS评价系统的全面优化具有重要意义。

　　BCS（biopharmaceutics classification system）即生物药剂学分类系统，是按照药物的水溶性和肠道渗透性将药品分类的科学框架系统。根据国际权威机构发布BCS评价的相关指导原则，活性药物成分（API）属于BCS I类和部分III类的速释固体口服制剂可申请豁免体内生物等效性试验，该豁免渠道可大幅降低研发成本和时间。然而，建立于上世纪90年代的该分类评价系统却长期未纳入近年来的各类新型评价技术，尤其是忽视了数量多达100万亿的肠道微生物代谢组对药物肠道渗透性的影响。本项研究则是利用单通道肠道灌注（Single-Pass Intestinal Perfusion, SPIP）筛选平台，构建了基于微生物群的渗透性评价范式。该范式通过比较无菌（Germ-Free, GF）和无特定病原体（Specific-Pathogen-Free, SPF）大鼠体内32种BCS分类不明的口服药物的有效渗透系数和代谢组学特征，验证生物正交化学和液相色谱-质谱联用技术的结果。研究发现，与SPF对照组相比，GF大鼠中NAC的渗透性显著增加，这与Bacteroides属细菌减少的半胱氨酸-3-酮鞘氨醇水平呈负相关。为进一步验证上述微生物特征，该研究同时整合了来自319名参与者的年龄、处方、NAC剂量、肠道血流量、肠道内容物粘度、肠道pH值、肠道转运率、微生物菌株和鞘脂代谢产物等15个特征的极端梯度提升（eXtreme Gradient Boosting, XGB）模型，揭示了肠道微生物群中的半胱氨酸棕榈酰化对NAC渗透性的显著影响。

　　综上，该研究揭示了肠道微生物群在调节NAC肠道渗透性中的关键作用，对BCS评价相关指南的完善具有重要指导意义。此外，本研究还通过开发包含微生物特征的机器学习模型，为NAC的生物利用度提升与递送系统改进提供了新的策略。北京大学临床药理所崔一民教授、张宇航副研究员、中南大学湘雅医院周淦教授为该论文的共同通讯作者。北京大学临床药理所张宇航副研究员、硕士生戴晨曙为论文共同第一作者。本研究由国家自然科学基金、中国科协及北京市科协“青年人才托举工程”、北京市自然科学基金、中央高水平医院临床科研业务的大力资助。

　　原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-025-59916-7

作者简介

共同第一作者（1/2）及共同通讯作者

张宇航

　　北京大学第一医院临床药理研究所副研究员，助理教授，硕士生导师，药理学博士。

　　2022年入选北京市科协青年人才托举工程，2025年入选中国科协青年人才托举工程。担任中国药学会药物临床评价研究专业委员会委员、中国药理学会临床药理委员会委员、中国药理学会代谢药理委员会委员等。获教育部博士国家奖学金、北京市优秀毕业博士、北大医院科研“希望之星”等奖项。主要研究方向为临床受试口服药的肠道微生物组学图谱研究，以第一或通讯作者在国际权威期刊Journal of Hepatology、Gastroenterology、iMeta、Nature Communications、Pharmacological Research发表多篇高质量研究论文。获授权专利4项，软件著作权3项。作为负责人共主持获批国自然青年基金，北自然面上基金等9项纵向课题。

共同第一作者（2/2）

戴晨曙

　　北京大学第一医院-温州医科大学2022级联合培养硕士研究生，主要研究方向为肠道菌源性鞘脂代谢机制与机器学习模型构建等。以第一作者于Nature Communications、第二作者于Journal of Hepatology各发表1篇研究论著，获授权3项国家发明专利、1项软件著作。

第一通讯作者

崔一民

　　博士生导师, 北京大学第一医院临床药理研究所所长，北京大学药学院药事管理与临床药学系副主任。

　　担任国家药典委员会委员，NMPA药品审评中心咨询专家，中国药理学会临床药理学专业委员会名誉主任委员。先后主持国家重点研发计划精准医学研究重点专项、国家重大新药创制-科技重大专项，以及多项国家级、省部级自然科学基金，多项研究成果发表在Nature Reviews Drug Discovery、STTT、Journal of Hepatology、Nature Communications等国际权威杂志，发明专利和软件著作权40余项。获中国药学会科学技术奖一等奖、中国药学发展奖创新药物突出成就奖、吴阶平保罗杨森医学药学奖、药明康德生命化学研究奖学者奖、第五届杰出工程师奖等。

　　（临床药理研究所）