北京大学第一医院（北大医院）坚持以国家战略需求为导向，以“四个面向”为指引，以高质量科研推动医院高质量发展，全面开展有组织科研。近年来，医院持续加大科研投入，加强科研平台对学科的支撑，科研成果丰硕。

　　近期，我院科研工作者又取得一系列瞩目的成果与突破。

燕太强团队研究成果破解骨肉瘤干性维持双重机制

　　论文标题：The ITGB2-COPS3-SOX2 Axis and SOX2 Liquid-Liquid Phase Separation: Dual Mechanisms Governing Osteosarcoma Stemness

　　发表期刊：Advanced Science (IF=14.1)

　　成果简介：

　　骨肉瘤是好发于青少年的恶性骨肿瘤，临床治疗中长期面临化疗耐药、肺转移等核心瓶颈。近日，骨科燕太强教授团队在《Advanced Science》发表研究成果，首次揭示了ITGB2-COPS3-SOX2信号轴与SOX2液-液相分离调控骨肉瘤干性维持的双重分子机制。研究证实，胞外基质受体ITGB2促进COPS3核转位，后者直接结合SOX2抑制其泛素化降解，同时SOX2通过液-液相分离形成生物分子凝聚体，共同驱动骨肉瘤干性。基于该机制，团队筛选出高选择性COPS3小分子抑制剂Z-5891，体内外实验证明其能显著抑制骨肉瘤恶性进展、逆转干性，并与阿霉素协同增效，为突破骨肉瘤临床治疗瓶颈提供了全新理论依据和候选药物。

　　研究团队表示，下一步将利用患者来源的骨肉瘤类器官（PDO）和原位异种移植模型（PDX），进一步评估Z-5891联合化疗的临床转化前景。

　　作者简介：

　　燕太强：主任医师、教授、博士生导师；北大医院骨科骨肿瘤科主任

　　郭磊：北大医院2023级骨科骨肿瘤科博士研究生

　　原文链接：

　　https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202520913

陈旻团队研究成果揭示降糖药卡格列净治疗ANCA相关小血管炎的新机制

　　论文标题：Canagliflozin Alleviates Experimental Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis through Suppression of Pathogenic T-Cell Responses

　　发表期刊：Journal of the American Society of Nephrology(IF=9.7)

　　成果简介：

　　ANCA相关小血管炎（AAV）是肾内科最凶险的自身免疫病之一，现有免疫抑制方案虽可挽救生命，但感染和复发风险仍居高不下。近日，肾脏内科陈旻教授团队在《JASN》发表研究，首次将SGLT2抑制剂卡格列净的应用拓展至AAV领域。研究通过大鼠AAV模型发现，卡格列净早期干预可显著减轻血尿、蛋白尿、肾小球新月体形成及肺出血；转录组学揭示其出乎意料地富集适应性免疫及T细胞受体通路。过继转移实验证实，卡格列净处理供体小鼠的脾细胞可减轻受体肾损伤，证明其通过调节T细胞功能发挥保护作用。在活动性AAV患者外周血细胞中，卡格列净可抑制CD4+T细胞向Th1/Th17分化，并部分通过p38 MAPK信号通路实现免疫调节。该研究为AAV提供了“老药新用”的辅助治疗新策略，并强调治疗时机（早期干预或维持期）可能是疗效关键。

　　研究团队表示，下一步将基于该机制设计针对性临床试验，重点评估卡格列净在AAV早期及维持治疗阶段的辅助价值，以期降低传统免疫抑制剂的长期副作用。

　　作者简介：

　　陈旻：主任医师、教授、博士生导师；北大医院临床医学研究部部长、肾脏内科副主任

　　韩项羽：北大医院肾脏内科2022级博士研究生

　　原文链接：https://journals.lww.com/jasn/abstract/9900/canagliflozin_alleviates_experimental.1021.aspx

吕继成团队研究成果报道新型IgA蛋白酶PKU308，实现IgA肾病致病性IgA直接清除

　　论文标题：Therapeutic Efficacy and Antigenicity of a Novel PEGylated IgA Protease in Preclinical Models of IgA Nephropathy

　　发表期刊：Kidney International (IF=10.6)

　　成果简介：

　　IgA肾病是全球最常见的原发性肾小球肾炎，核心病变为肾小球系膜区致病性IgA沉积，现有疗法多抑制IgA生成或补体活化，对已沉积的IgA清除乏力。近日，肾脏内科吕继成教授、张宏教授团队联合合作者在《Kidney International》发表研究，开发出一种新型聚乙二醇化IgA蛋白酶PEG-AK183（PKU308），可高度特异性地裂解IgA1及部分IgA2亚型，而不影响IgG、IgM等其他免疫球蛋白。在人源化IgAN小鼠模型中，单次给药后循环hIgA1在数分钟内下降80%以上，清除效果持续约8天；每周一次、连续8周治疗可使IgG-IgA1复合物和多聚IgA1分别下降81%和78%，肾小球IgA1沉积接近完全消失，补体C3沉积显著减少，蛋白尿负担下降45.5%，系膜增生和毛细血管内细胞增多等病理改变明显改善。长期重复给药未出现肝肾毒性，黏膜IgA稳态未受破坏，且未检测到明显抗药抗体，展现出良好的安全性和低免疫原性。该研究首次通过酶学手段直接清除肾小球内既有致病性IgA，为IgAN提供了一种“疾病修饰治疗”的全新范式。

　　研究团队表示，基于PKU308优越的临床前数据，下一步将推进其人体临床试验，重点评估在IgAN患者中的安全性、药代动力学及初步疗效，以期实现从“抑制产生”到“直接清除”的治疗升级。

　　作者简介：

　　吕继成：主任医师、教授、博士生导师；北大医院肾脏内科副主任

　　沈雪：北大医院肾脏内科博士研究生

　　原文链接：https://www.kidneyinternational-online.org/article/S0085-2538(26)00401-1/fulltext

　　（骨科、肾脏内科）