气体信号分子硫化氢(hydrogen sulfide，H₂S)在心血管系统发挥着重要的生理及病理调节作用，与众多心血管疾病的发生机制密切相关。近期，我院儿科金红芳/黄娅茜/杜军保团队及湖北省武汉市儿童医院相关研究人员在《Journal of Advanced Research》(IF：10.5)上发表了题为“Persulfidation of transcription factor FOXO1 at cysteine 457：A novel mechanism by which H₂S inhibits vascular smooth muscle cell proliferation”的研究论文，揭示了H₂S抑制血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)增殖的新机制，即H₂S通过过硫化修饰FOXO1第457位半胱氨酸抑制VSMC增殖。

　　研究结果不仅深化了H₂S在心血管稳态调节调控中的重要意义，更重要的是为高血压或动脉粥样硬化等血管损伤性疾病的抗血管重构治疗策略提供了新的研究思路及靶点。我院儿科田小雨博士、湖北省武汉市儿童医院周丹及张勇医师为论文共同第一作者，我院儿科杜军保教授、金红芳教授及黄娅茜副教授为共同通讯作者。

　　VSMC异常增殖参与多种血管损伤性疾病的发生，既往研究表明H₂S可以通过化学修饰相应靶蛋白，发挥抑制细胞增殖的作用，但H₂S抑制VSMC增殖的机制尚未完全阐明。既往研究报道叉头框转录因子(forkhead box1，FOXO1)可以参与细胞增殖调控，课题组前期研究发现，H₂S通过抑制FOXO1磷酸化失活发挥舒张血管的效应。因此在本研究中，以大鼠胸主动脉VSMC(A7r5)为研究对象，以FOXO1为靶点，探索H₂S抑制VSMC增殖的分子机制，以期为高血压和动脉粥样硬化等血管损伤性疾病提供新的治疗靶点。

　　课题组首先探讨了内源性H₂S对血管平滑肌细胞的调控机制，结果发现，H₂S可以通过FOXO1抑制内皮素-1(endothelin-1，ET-1)诱导的细胞增殖，即当给予ET-1促进细胞增殖后，再给予H₂S的供体NaHS能够阻断ET-1所致的磷酸化FOXO1水平的增加，抑制FOXO1由核向胞浆内转移，显著抑制细胞的增殖。

　　继而课题组对不同物种FOXO1序列做了比对分析，发现FOXO1分子的第457位半胱氨酸(cysteine 457，Cys457)在不同物种间高度保守，Cys457位点位于FOXO1的转录激活区(421-655aa)，同时Cys457也位于与Nemo样激酶(NLK)相互作用的FOXO1功能域(283-563aa)，上述研究表明Cys457是调控FOXO1活性的重要位点。

　　课题组进一步验证了Cys457是否为H₂S对FOXO1过硫化修饰的位点及其病理生理意义。结果显示，在转染野生型FOXO1质粒的VSMC和293T细胞中，H₂S显著增加FOXO1的过硫化修饰，在转染C457S(FOXO1第457位半胱氨酸突变为丝氨酸)FOXO1质粒的VSMC和293T细胞中，H₂S不能再对FOXO1蛋白产生过硫化修饰效应;H₂S能抑制转染野生型FOXO1质粒的VSMC中ET-1诱导的FOXO1磷酸化及出核及细胞增殖的效应，但不能抑制转染FOXO1 C457S突变质粒的细胞中ET-1的上述效应。上述结果提示，H₂S对FOXO1的Cys457过硫化修饰可能介导其复活FOXO1转录活性，抑制VSMC增殖的效应。

　　综上所述，本研究发现H₂S通过过硫化修饰转录因子FOXO1第457位半胱氨酸，抑制FOXO1磷酸化依赖的FOXO1通路失活，阻断促增殖因子诱导的VSMC增殖。研究揭示了气体信号分子H₂S抑制VSMC增殖的蛋白翻译后修饰新机制，不仅扩充深化了H₂S抑制VSMC增殖的机制研究，同时为高血压、肺动脉高压、动脉粥样硬化等血管损伤性疾病的预防和临床治疗提供了新思路。

　　(儿科)