最近，我院儿科金红芳、黄娅茜研究团队在《Journal of Advanced Research》(IF：10.479)上发表了题为《Endogenous sulfur dioxide is a novel inhibitor of hypoxia-induced mast cell degranulation》的研究论文，发现肥大细胞中存在内源性二氧化硫(SO2)生成体系，进一步探索了在低氧诱导下二氧化硫抑制肥大细胞脱颗粒的机制，为探索肥大细胞介导的炎症反应和过敏反应等病理过程机制提供了理论基础，也为肺血管炎症的治疗提供了新的方向。该论文的共同第一作者为儿科张璐璐博士、金红芳教授及宋运佳博士，通讯作者为黄娅茜副教授。

　　肥大细胞(MC)在宿主防御、免疫调节、过敏反应和慢性炎症中发挥重要的生理和病理作用。在MC脱颗粒过程中，活化的肥大细胞响应外部刺激，将储存在细胞质中的颗粒迅速释放到细胞外环境中。在过敏反应期间，IgE依赖性脱颗粒和促炎介质的释放在宿主防御和非过敏性炎症疾病中发挥重要作用。既往研究表明，MC脱颗粒的激活也是非过敏性慢性病的重要发病环节，然而MC脱颗粒的机制和相关的信号通路尚不清楚，因此阐明MC脱颗粒的机制在生命科学和医学科学领域具有重要意义。

　　内源性气体信号分子广泛存在于哺乳动物中，并参与疾病发展的精细和持续调节。二氧化硫(SO2)是以半胱氨酸为底物，经天冬氨酸氨基转移酶(AAT)催化而内源性生成的新型含硫气体信号分子。既往研究发现SO2可降低内皮细胞中炎症因子的水平，此外SO2预处理可降低脂多糖诱导的急性肺损伤大鼠的血清IL-1和IL-6水平，表明内源性SO2具有控制炎症反应的能力。然而内源性SO2是否调控过敏或炎症诱导的MC脱颗粒，其机制如何，目前均未清楚。

　　MC中是否存在内源性SO2的生成体系?研究人员已发现，MC可内源性生成SO2，并且MC中存在生成SO2关键酶AAT的mRNA和蛋白表达，MC中存在的AAT具有生物学活性。由此首次证明MC中存在内源性SO2生成体系。

　　研究人员随后在MC中转入了AAT1敲低的慢病毒，在降低MC中内源性SO2水平之后观察MC脱颗粒水平。结果发现，内源性SO2降低后，MC的脱颗粒水平显著升高，MC中环磷酸腺苷(cAMP)水平显著降低。进一步地，研究人员为MC外源性地以剂量依赖的方式补充SO2，挽救由于内源性SO2降低所引起的cAMP水平降低和脱颗粒增加。

　　接下来，研究人员探究肥大细胞脱颗粒的机制。通过给予磷酸二酯酶(PDE)抑制剂IBMX或者腺苷酸环化酶(AC)激活剂佛司可林(forskolin)以提高MC中的cAMP水平，发现在提高MC中cAMP水平后可显著抑制由于AAT1敲低所引起的MC脱颗粒增加。表明cAMP介导了SO2对MC脱颗粒的抑制作用。

　　此外，研究人员在低氧的病理条件下研究内源性SO2对MC脱颗粒的抑制作用。在体外的研究发现，低氧可显著下调MC中AAT1的蛋白表达以及MC培养上清中的SO2含量，同时观察到低氧后MC中cAMP水平显著降低，MC脱颗粒显著增强。而AAT1过表达则可显著抑制由于低氧所引起的cAMP水平的降低和MC脱颗粒的增强。进一步给予cAMP合成抑制剂SQ22536后，则取消了AAT1过表达对低氧所引起的MC脱颗粒的抑制效应，由此进一步证明了SO2通过上调MC中的cAMP水平进而抑制MC脱颗粒。

　　研究人员进一步在大鼠的体内实验研究中发现，低氧可显著下调大鼠肺组织中AAT1的mRNA和蛋白的表达以及cAMP的含量，MC脱颗粒水平显著增强，而外源性补充SO2可显著抑制低氧诱导的大鼠肺组织中cAMP水平的降低以及MC脱颗粒的增强。体内研究表明SO2可显著抑制低氧大鼠肺组织中MC的脱颗粒。

　　综上所述，论文作者发现MC中存在内源性SO2/AAT体系，内源性SO2发挥着稳定MC的重要作用。内源性SO2的缺失可使得MC脱颗粒水平显著增强。相反，在补充SO2后可显著抑制AAT1敲低或低氧所引起的MC脱颗粒。该研究为探索MC介导的炎症反应以及过敏反应等病理过程提供了理论依据，也为临床肺血管炎症的治疗提供了理论基础。

　　【专家简介】

　　金红芳，教授、研究员、博士生导师。教育部青年长江学者、国家自然科学基金优秀青年基金获得者、万人计划“青年拔尖人才”、教育部新世纪优秀人才、北京市科技新星。现任中华医学会儿科分会心血管学组副组长，中国医师协会重症医师分会心血管专委会主任委员，世界华人儿科医师分会心血管专委会主任委员等。主要研究方向为气体信号分子与心血管调控。主持多项国家及部委级课题。

　　黄娅茜，副教授、副研究员、博士生导师。现任中华医学会儿科分会心血管学组青年委员会副主任委员，BMJ(中文版)编委。主要研究方向为气体信号分子与心血管调控。主持多项国家及部委级课题。

　　张璐璐，儿科学博士，北京大学优秀毕业生。主要研究方向为二氧化硫与心血管疾病。

　　宋运佳，儿科学博士，主要研究方向为气体信号分子相互作用与心血管疾病。

（儿科）