北京大学第一医院肾脏内科、北京大学肾脏疾病研究所于峰教授团队近期最新的科研成果揭示，在狼疮性肾炎患者肾小管间质中磷酸戊糖途径的高表达可能是肾脏预后不良的危险因素，并在细胞水平证明mTORC1通路可以通过调控磷酸戊糖途径介导小管损伤。该研究结果已于2022年7月19日在线发表于《Free Radical Biology And Medicine》杂志（Q1区，IF=8.101）。这也是该团队前期相关研究成果的延续（《Rheumatology (Oxford)》，2022 Jan 18；Online ahead of print. IF=7.046）。

　　系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是我国最为常见的自身免疫性疾病之一，而肾脏受累所导致的狼疮性肾炎（lupus nephritis，LN）是SLE常见且严重的并发症，它是导致我国继发性肾小球肾炎的首要原因，也是SLE患者死亡的主要原因之一。因此，寻找LN患者的个体化医疗治疗方案是该领域的热点之一。

　　最近的研究表明，代谢重编程可能在SLE/LN的发病机制中发挥重要作用，靶向代谢可能是狼疮的有效治疗策略。研究发现狼疮小鼠模型的CD4+ T细胞线粒体氧化代谢和糖酵解升高，对这两种代谢途径的双重抑制可挽救T细胞的代谢，并逆转疾病活动度。狼疮小鼠模型肾脏中的浸润巨噬细胞通过糖酵解过程产生大量依赖于mTOR通路和HIF-1α的促炎因子，抑制糖酵解后可显著恢复自身抗体诱导的炎症。除了动物模型的研究外，SLE患者外周血淋巴细胞（PBL）的代谢组学分析也提示有显著异常，其中磷酸戊糖通路的上调最为明显。在不同形式的肾小球肾炎，包括LN患者，磷酸戊糖途径在肾小球和小管间质均显著富集。此外，肾病综合征和抗中性粒细胞胞浆抗体相关血管炎患者肾脏磷酸戊糖途径的表达与肾内巨噬细胞标志物表达、肾小球滤过率降低和肿瘤坏死因子激活增加密切相关。然而，LN患者常驻细胞代谢重编程（尤其是磷酸戊糖途径）的临床病理意义及其潜在的代谢调控机制仍有待进一步阐明。

　　接下来，研究者对22例LN患者和6例正常对照者的肾脏进行了蛋白质组学分析，发现磷酸戊糖途径显著富集；对本中心184例LN患者肾活检标本进行磷酸戊糖途径的关键限速酶G6PD的染色，发现在LN患者肾脏中G6PD显著上升，并且有一定的临床-病理相关性。通过Cox回归分析发现，肾小管间质G6PD的高表达能够作为狼疮性肾炎患者的危险因素。

　　然后，研究团队通过蛋白质组学分析发现，在G6PD高表达的LN患者肾脏中，mTORC1通路富集最为显著。并且在mTORC1高度活化的LN患者肾脏中，磷酸戊糖途径同样显著富集。免疫荧光揭示两者在肾小管上存在共定位。

　　最后，研究团队通过细胞水平的实验证明，mTORC1可以通过调控磷酸戊糖途径的活化进而调控小管细胞的损伤。

　　北京大学第一医院肾脏内科、北京大学肾脏疾病研究所于峰教授为本文通讯作者，北京大学生命科学联合中心博士研究生毛昭敏为第一作者。同时，这项研究获得了北京大学第一医院肾脏内科/北京大学生命科学联合中心赵明辉教授的大力支持。

　　于峰教授简介：北京大学第一医院肾脏内科主任医师、教授、博士生导师，现任北京大学国际医院肾脏内科主任、大内科副主任、科研教育部主任。学术任职包括中国老年学和老年医学学会泌尿和肾病分会副主任委员、中国免疫学会临床免疫分会常务委员、中华预防医学会肾脏病预防与控制专业委员会常务委员。以第一作者/通讯作者发表SCI收录论著60余篇，主持四项国家自然科学基金项目及三项北京市自然科学基金，先后获得教育部自然科学一等奖（2012）、华夏医学科技奖二等奖（2015）、中华医学科技奖二等奖（2016）、以及高等学校科学研究优秀成果奖（2016）。

　　（肾脏内科）