2022年8月29日，北京大学第一医院泌尿外科龚侃教授团队与美国德州大学西南医学中心（UTSW）张青教授团队的肾癌最新成果在国际顶级期刊Proceedings of the National Academy of Science（PNAS）在线发表。该论文题为“USP13 Promotes Deubiquitination of ZHX2 and Tumorigenesis in Kidney Cancer” (USP13可去泛素化调节ZHX2并促进肾癌的发生发展) ，系统描述了USP13调控ZHX2在VHL缺失肾癌中的作用机制，揭示了肾癌中“USP13-ZHX2”信号轴，并明确了USP13促进肾癌增殖的具体分子机制，为肾癌治疗新靶点的研发提供了理论依据。

　　肾细胞癌（Renal cell carcinoma, RCC）是最常见的泌尿系统恶性肿瘤之一，如何有效对晚期肾癌进行有效的综合诊治是亟需解决的难题。目前晚期肾癌主要以靶向药为核心的综合治疗为主，然而既往靶向“VHL(Von Hippel Lindau)- 缺氧诱导因子（Hypoxia-inducible factor, HIF）-靶基因”通路失调的治疗效果尚不能令人满意，所以探索独立于“VHL-HIF”之外的肿瘤信号靶点具有重要的研究意义1。

　　锌指和同源异型盒蛋白2(Zinc Fingers And Homeoboxes 2, ZHX2)是E3泛素化连接酶-VHL新的泛素化底物，研究发现ZHX2是肾癌中的促癌因子，该结果挖掘了“VHL-HIF”通路之外新的肾癌发病机制2。然而，ZHX2作为转录因子，缺乏合适的小分子药物整合位点，研制小分子抑制剂难度较大。如何有效抑制ZHX2继而抑制肾癌的表型，成为其临床转化上亟需解决的难题。因此，两个团队联合尝试挖掘ZHX2的去泛素化酶，通过抑制ZHX2的去泛素化酶，促使其泛素化降解从而实现抑癌的效果。

　　研究团队通过去泛素化酶的cDNA文库进行ZHX2潜在去泛素化酶的筛选，发现USP13能够与ZHX2结合。后续验证，研究团队利用多种免疫共沉淀法发现USP13在肾癌细胞系和正常细胞系中可结合ZHX2。为了探索两者之间的调节关系，研究团队通过功能实验发现，无论敲低或过表达USP13均能相应地调节ZHX2蛋白水平。进一步研究团队通过机制实验发现，过表达USP13可以有效地去泛素化ZHX2并稳定其蛋白表达量。

　　为了研究USP13在肾癌细胞中的生物学功能，研究者构建敲低USP13的肾癌细胞系并分别进行体内外增殖实验。结果显示，无论是体内还是体外，在肾癌细胞系中敲除USP13后，实验组较对照组体内外的细胞增殖能力明显减弱，而这些表型可以被过表达ZHX2或可抵抗shUSP13的USP13 cDNA给逆转。综上，研究者发现USP13可通过调控ZHX2的表达从而促进肾癌的发生发展。此外,研究者利用肾癌临床组织样本，检测其中USP13和ZHX2的表达量，研究者发现USP13和ZHX2在肾癌中呈协同高表达。综上，研究的成果揭示了肾癌中“USP13-ZHX2”信号轴，并明确了USP13促进肾癌增殖的具体分子机制，为肾癌治疗新靶点的研发提供了理论依据。

　　合作团队简介

　　龚侃，北京大学第一医院泌尿外科教授、主任医师、博士生导师，兼任中国医促会泌尿外科分会副主任委员，中华医学会中国泌尿系统罕见和遗传疾病联盟主席，中华医学会泌尿外科学分会肿瘤学组委员，中国医师协会泌尿外科肿瘤委员会委员，北京医学会肿瘤委员会委员，北京医学会罕见病分会泌尿外科学组组长，中华医学会中国前列腺癌诊断治疗指南编委。

　　龚侃教授长期致力于泌尿系肿瘤的临床诊疗及其基础与临床转化医学研究，主持多项国家及部委级基金。在国际著名刊物发表SCI论文数十篇篇；国家发明专利1项，并成功转化成产品上市；荣获中华医学科技奖三等奖、教育部科技进步奖二等奖、华夏科技进步奖二等奖等奖项；并入选教育部“新世纪优秀人才”、科技部“中青年科技创新领军人才”和第三批“国家高层次人才特殊支持计划（中组部万人计划）”。

　　张青教授于2001年在中国武汉大学获得学士学位，随后在匹兹堡大学医学院药理学系获得博士学位。从2006年到2013年初，他一直工作在诺贝尔奖获得者William Kaelin Jr.的实验室中担任博士后研究员（2006-06/2011）和讲师（07/2011-01/2013），研究癌症中的脯氨酰羟化酶和氧传感途径。2013年-2019年2月受聘为美国北卡罗莱纳大学教堂山分校Lineberger综合癌症中心，先后担任助理教授以及副教授。2019年8月，张青教授任美国UTSW中心病理系副教授，荣获德克萨斯州癌症预防和研究所（CPRIT）癌症研究学者的称号，相关研究得到了美国国立卫生研究院的持续资助。目前，张青教授的研究得到了美国国家癌症研究所、国防部（DOD）、美国癌症协会（ACS）、CPRIT和肾脏癌研究联盟（KCCure）的支持。曾获多项重要奖项，包括CPRIT新星奖、ASIP Ramzi Cotran早期职业研究者奖、DOD KCRP创意发展奖、ACS研究学者奖、金梅尔学者奖、V学者奖、苏珊- G. Komen职业生涯催化剂奖和玫琳凯基金会奖。

　　谢海标，北京大学第一医院泌尿外科博士，北京大学与美国德州大学西南医学研究中心（UT southwestern medical center）联合培养博士生，广东省人民医院泌尿外科医师。研究方向主要为肾癌相关的基础研究，发表SCI论文10余篇。

　　北京大学第一医院谢海标博士、美国德州大学西南医学中心周瑾（Jin Zhou）博士后和美国北卡大学教堂山分校的刘喜娟（Xijuan Liu）博士后为该论文的共同第一作者，龚侃教授和Qing Zhang教授为共同通讯作者。本文第一作者单位为北京大学第一医院。

　　（泌尿外科、科研处）