2022年10月5日，北京大学第一医院泌尿外科龚侃教授团队的肾癌研究最新成果在国际知名期刊International Journal of Biological Sciences (IF：10.75)在线发表。该论文题为“FTO-mediated autophagy promotes progression of clear cell renal cell carcinoma via regulating SIK2 mRNA stability”（FTO介导的自噬通过调控SIK2 mRNA稳定性促进透明细胞肾细胞癌进展），该研究系统揭示了“FTO/自噬/SIK2”信号轴在肾癌进展中的分子作用机制，为晚期肾癌的治疗这一临床难题提供了新的方向和理论基础。

　　肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是泌尿系最常见的恶性肿瘤之一，约占所有新发肿瘤病例的4.2%，如何对晚期RCC进行有效的综合治疗是亟待解决的临床难题。虽然近年来靶向治疗和免疫治疗提高了患者的总体生存率，但治疗反应的个体间差异和大多数患者最终面临的耐药，导致晚期RCC患者的5年生存率仅为8%。因此，阐明RCC进展和转移的分子驱动因素并开发晚期RCC的有效治疗方法具有重要的意义。

　　N6-甲基腺苷(m6A)是真核生物中最常见的RNA修饰，已被认为是参与各种生物过程的新型表观遗传标记，在癌症进展中发挥着重要作用。脂肪含量和肥胖相关蛋白（fat mass and obesity-associated protein，FTO）是第一个被发现的m6A去甲基化酶，最近有研究表明，敲除FTO会导致自噬小体的形成减少，相反地，另一项研究发现沉默FTO却增加了自噬通量，抑制肿瘤发生，因此，FTO介导自噬调节肿瘤发生和进展的潜在机制有待进一步探索。

　　研究团队首先通过构建RCC细胞自噬模型，发现RCC细胞中m6A修饰水平明显下降且与其自噬通量呈正相关，并证实FTO是RCC中细胞自噬与m6A修饰相互作用的关键靶点。通过组织芯片等分析发现FTO在肾癌中高表达且与不良预后相关。透射电镜、免疫荧光和免疫印迹等实验结果表明，下调FTO可通过自噬相关蛋白Atg5、Atg7增强细胞自噬通量。体内外实验发现，下调FTO显著抑制了RCC增殖和侵袭能力，而自噬抑制剂可部分削弱这种效应。研究团队进一步明确了SIK2是m6A修饰介导自噬的功能靶点，及FTO依赖m6A-IGF2BP2通过调控SIK2表达在抑制自噬和促进肿瘤进展中发挥重要作用的分子机制。

　　上述研究具有潜在临床转化价值，为此，课题组成功构建了肾癌的人源肿瘤异体移植（patient-derived xenograft，PDX）模型，并应用了靶向FTO的小分子抑制剂FB23-2，探索这一研究的抗癌效应。研究表明，FB23-2可显著抑制肾癌的肿瘤生长并延长PDX模型小鼠生存期，提示FTO是RCC潜在的有效治疗靶点。

　　综上，本项研究的成果揭示了FTO/自噬/SIK2轴在肾癌恶性进展中的具体分子机制，提示FTO可能是RCC有价值的预后生物标志物和有效的治疗靶点，为晚期肾癌的治疗这一临床难题提供了新的方向和理论基础。

团队简介

　　通讯作者

　　龚侃，北京大学第一医院泌尿外科教授、主任医师、博士生导师，兼任中国医促会泌尿外科分会副主任委员，中华医学会中国泌尿系统罕见和遗传疾病联盟主席，中华医学会泌尿外科学分会肿瘤学组委员，中国医师协会泌尿外科肿瘤委员会委员，北京医学会肿瘤委员会委员，北京医学会罕见病分会泌尿外科学组组长，中华医学会中国前列腺癌诊断治疗指南编委。

　　龚侃教授长期致力于泌尿系肿瘤的临床诊疗及其基础与临床转化医学研究，主持多项国家及部委级基金。在国际著名刊物发表SCI论文数十篇；国家发明专利1项，并成功转化成产品上市；荣获中华医学科技奖三等奖、教育部科技进步奖二等奖、华夏科技进步奖二等奖等奖项；并入选教育部“新世纪优秀人才”、科技部“中青年科技创新领军人才”和第三批“国家高层次人才特殊支持计划（中组部万人计划）”。

　　通讯作者

　　巩艳青，北京大学第一医院泌尿外科副研究员、博士生导师。主要研究方向泌尿系肿瘤发生发展的表观遗传调控机制。主持国家及省部级自然科学基金三项，参与科技部重点研发计划合成生物学重点专项及省部级以上课题基金五项。

　　第一作者

　　徐亚威，北京大学第一医院泌尿外科2020级科研型博士，导师为龚侃教授，研究方向主要为肾癌相关的基础研究，以第一作者发表SCI论文6篇。

　　（泌尿外科）