2022年12月20日，肾脏病领域排名第一的杂志《Kidney International》(IF 18.998)在线发表了北京大学第一医院肾脏内科暨北京大学肾脏疾病研究所崔昭教授团队的研究论著《Mapping the T cell epitopes of the M-type transmembrane phospholipase A2 receptor in primary membranous nephropathy》。论文研究了原发性膜性肾病的主要靶抗原——磷脂酶受体(PLA2R)的抗原表位，明确了10个主要的T细胞抗原表位能够被疾病易感的HLA分子递呈，激活T细胞增殖和分化，从而诱导产生自身抗体。这一发现为阐明膜性肾病的细胞免疫紊乱机制、开发新型治疗手段提供了重要依据。

　　膜性肾病是成人肾病综合征最常见的病理类型，主要表现为蛋白尿、低白蛋白血症、高脂血症和水肿。即使接受免疫抑制剂治疗，仍有20%-40%患者在病程中表现为持续大量蛋白尿，在10年内进展至终末期肾脏病，需要接受透析或移植治疗。因此，寻找膜性肾病的发病机制及治疗新靶点是肾脏领域亟需解决的临床需求。

　　膜性肾病是肾脏特异性的自身免疫性疾病，自身抗体识别的主要靶抗原是足细胞膜上的磷脂酶受体(PLA2R)。抗体与抗原结合后激活补体，导致足细胞损伤，破坏肾小球滤过屏障，引起蛋白尿等临床表现。自身抗原的递呈和识别是诱导免疫紊乱的启动环节，也是对疾病进行早期干预的重要靶点，但是PLA2R的T细胞抗原表位尚不清楚。

　　为了明确PLA2R的T细胞抗原表位，崔昭教授团队在体外设计合成了一组相互重叠的共123条线性肽段，包含了自身抗原PLA2R的10个结构域，全长1378个氨基酸。课题组首先检测了膜性肾病的易感HLA分子DRB1*1501和DRB1*0301所递呈的肽段，发现17条肽段与前述两种易感HLA分子呈高亲和力结合，说明膜性肾病的易感HLA分子能够结合这些肽段并递呈给T细胞。继而团队收集了膜性肾病患者的外周血单个核细胞，使用这17条肽段进行体外刺激，检测发现有10条肽段可刺激患者的CD4+ T细胞出现显著的增殖反应，说明患者的CD4+ T细胞能够识别这些肽段并发生增殖反应。增殖的T细胞随后分泌细胞因子，以IL-6、IL-9、IL-10、IL-17F和TNF-α为主，能够辅助自身反应性B细胞活化，产生自身抗体，启动膜性肾病的发生机制。

　　上述研究，通过HLA递呈、T细胞增殖、T细胞效应三方面的研究，最终确定了PLA2R上的10条肽段为膜性肾病的T细胞抗原表位，分别是CysR1、CysR10、CysR12、FnII-3、CTLD3-9、 CTLD3-10、CTLD3-11、CTLD5-2-1、CTLD7-1和CTLD7-2。该研究精准化阐明了膜性肾病主要靶抗原的T细胞抗原表位，为深入理解该病的细胞免疫紊乱发生机制、研发新型特异性免疫治疗手段，提供了重要的依据。

　　北京大学第一医院肾脏内科暨北京大学肾脏疾病研究所崔昭教授为本文通讯作者，北京大学医学部张潇丹博士为第一作者。这项研究获得了北京大学第一医院肾脏内科赵明辉教授的详尽指导及国家自然科学基金的支持。

专家简介

　　崔昭，北京大学第一医院肾脏内科主任医师、教授、博士生导师。中华医学会内科学会委员、中国免疫学会理事、北京免疫学会秘书长、北京医学会内科学会青委副主委。

　　研究方向：肾脏病的免疫机制及治疗。

　　主要学术成就：长期从事肾脏疾病临床诊治工作，在原发性及继发性肾小球疾病、肾病综合征、慢性肾炎、急进性肾炎、急性肾衰竭等方面有丰富的经验和造诣。尤其在膜性肾病的自身免疫发病机制、临床规范诊断和治疗、新药研发和评价等方面取得了优秀的研究成果。对于抗肾小球基底膜病(GBM)等自身免疫性肾脏病的诊治和研究达到了国际先进的水平，建成了国际上最大宗的抗GBM病患者的临床-病理-基因-血清数据库。研究成果共发表SCI论文102篇，H-index 27。作为第一/通讯作者在肾脏病领域最有影响的杂志《Kidney International》和《Journal of the American Society of Nephrology》发表论著13篇。为《Nature Reviews Nephrology》撰写综述，为《Oxford Textbook of Clinical Nephrology》撰写抗GBM病章节。先后主持6项国家自然科学基金，曾获国家自然科学基金委优秀青年基金资助。先后主持4项北京市基金课题，曾获北京市科技新星称号。已获得国家发明专利授权1项。

　　(肾脏内科、科研处)